Principios de la electrofisiología cardiaca
El flujo de iones a través de las membranas celulares
genera las corrientes que dan origen a los potenciales de acción cardiaca. Los
factores que determinan la magnitud de las corrientes individuales y su
modulación por los fármacos incluyen el potencial transmembranario, tiempo
desde la despolarización o la presencia de ligandos específicos.
Les comparto un vídeo sobre las funciones de la electrofisiología cardiaca: Electrofisiología cardiaca.
La célula cardiaca en reposo: una membrana
permeable a K+
Los iones se mueven a través de las membranas
celulares en respuesta a gradientes eléctricos y de concentración, y lo hacen
no a través de la bicapa lipídica, sino a través de canales o transportadores
iónicos específicos. La célula cardiaca normal en reposo mantiene un potencial
transmembranario de aproximadamente 80-90 mV negativo para el exterior.
Potencial de acción cardiaco
La corriente transmembranario a través de canales
iónicos regulados por voltaje es el principal determinante de la morfología y
duración del potencial de acción cardiaco. Los canales son complejos
macromoleculares que consisten en una estructura transmembranario formadora de
poros que puede ser una sola proteína, a menudo denominada subunidad α, o un
multímero, así como las subunidades β modificadoras de función y otras
proteínas auxiliares.
Mantenimiento de la homeostasis iónica
intracelular
Con cada potencial de acción, el interior de la célula
gana iones de Na+ y pierde iones de K+. En la mayoría de las células se activa
un mecanismo de intercambio de Na+ -K+ que requiere de la presencia de ATP, o
bomba para mantener la homeostasis intracelular.
Mecanismos
de acción de los fármacos antiarrítmicos
Los fármacos antiarrítmicos tienen, casi
invariablemente, múltiples efectos en los pacientes, y sus acciones sobre las
arritmias pueden ser complejas. Un medicamento puede modular otros blancos
además de su sitio de acción principal. Al mismo tiempo, una sola arritmia
puede ser el resultado de múltiples mecanismos subyacentes, pueden resultar del
aumento de las corrientes tardías del canal de Na+ o de la disminución de las
corrientes rectificadoras de entrada.
Acá les comparto un vídeo explicado sobre los mecanismos de acción e indicaciones de los fármacos antiarrítmicos: Mecanismos de acción e indicaciones de los fármacos antiarrítmicos.
Bloqueo de canales iónicos dependiente del
estado
El conocimiento de los determinantes estructurales y
moleculares de la permeabilidad del canal iónico y del bloqueo medicamentoso ha
proporcionado información clave para el análisis de las acciones de compuestos
antiarrítmicos disponibles y nuevos. Un concepto clave es que los medicamentos
bloqueadores de los canales iónicos se unen a sitios específicos en las
proteínas del canal iónico para modificar la función.
Bloqueo de los canales de Na+
La extensión del bloqueo del canal de Na+ depende
fundamentalmente de la frecuencia cardiaca y el potencial de la membrana, así
como de las características fisicoquímicas específicas del fármaco que
determinan el τrecuperación.
Bloqueo de canales de Ca2+
Los principales efectos electrofisiológicos
resultantes del bloqueo de los canales de Ca2+ cardiacos se observan en los
tejidos nodulares. Las dihidropiridinas, como la nifedipina, que se usan en la
angina de pecho y la hipertensión, bloquean preferentemente los canales de Ca2+
del músculo liso vascular. Sólo el verapamilo, el diltiazem y el bepridilo
bloquean los canales de Ca2+ en las células cardiacas con las dosis clínicas
usadas. Estos medicamentos generalmente disminuyen la frecuencia cardiaca.
Verapamilo y diltiazem
El principal efecto adverso del verapamilo o del diltiazem intravenoso es la hipotensión, particularmente con la administración en bolo. Éste constituyó un problema particular cuando los medicamentos fueron utilizados por error en pacientes con taquicardia ventricular en la cual los bloqueadores de los canales de Ca2+ generalmente no son efectivos diagnosticada equivocadamente como PSVT; ahora raras vez se usan para esta indicación.
Les comparto un vídeo donde explica los antiarrítmicos verapamilo y diltiazem: Verapamilo y diltiazem-- antiarrítmicos cardíacos.
Bloqueo de receptores adrenérgicos β
La estimulación adrenérgica β aumenta la magnitud de
la corriente de Ca2+ y retrasa su inactivación; aumenta la magnitud de la
corriente repolarizadora de IK; incrementa la corriente del marcapasos; aumenta
la reserva de Ca2+ en el SR aumentando así la probabilidad de liberación
espontánea de Ca2+ y DAD, y bajo condiciones fisiopatológicas, puede aumentar
las arritmias mediadas por DAD y EAD.
Bloqueadores β seleccionados
Es probable que la mayoría de los bloqueadores β
compartan propiedades antiarrítmicas. Algunos como el propranolol, ejercen
efectos de bloqueo del canal de Na+ a altas concentraciones. Del mismo modo,
los fármacos con actividad simpaticomimética intrínseca pueden ser menos útiles
como antiarrítmicos. El acebutolol es tan efectivo como la quinidina para
suprimir los latidos ectópicos ventriculares. El sotalol es más eficaz para
muchas arritmias que otros bloqueadores β, probablemente debido a sus acciones
de bloqueo de canales de K+. El esmolol es un agente selectivo β1 que tiene una
semivida de eliminación muy corta.
Fármacos
antiarrítmicos
Adenosina
Efectos adversos:
una gran ventaja del tratamiento con adenosina es que los efectos adversos son
de corta duración porque el medicamento se transporta a las células y se
desamina muy rápido. La asistolia transitoria es común pero usualmente dura
menos de 5 segundos y de hecho constituye el objetivo de la terapia.
Farmacocinética clínica:
la adenosina se elimina tras una semivida de segundos por la captación mediada
por un portador, lo que ocurre en la mayoría de las células, incluido el
endotelio, seguido del metabolismo por deaminasa de adenosina. La adenosina es
quizás el único fármaco cuya eficacia requiere una dosis rápida en bolo, la
administración lenta da como resultado la eliminación del fármaco antes de su
llegada al corazón.
Amiodarona
Efectos farmacológicos:
los estudios de los efectos agudos de la amiodarona en sistemas in vitro se
complican por su insolubilidad en agua, por lo cual se requiere el uso de
disolventes como el dimetilsulfóxido. Los efectos de la amiodarona pueden estar
mediados por la alteración del entorno lípido de los canales iónicos.
Efectos adversos:
la hipotensión por vasodilatación y la depresión del rendimiento miocárdico son
frecuentes con la forma intravenosa de amiodarona y pueden deberse en parte al
solvente. El efecto adverso durante la terapia crónica es la fibrosis pulmonar,
que puede progresar de forma rápida y fatal.
Farmacocinética clínica:
la biodisponibilidad oral de la amiodarona es de aproximadamente 30%,
presumiblemente debido a la baja absorción. Esta biodisponibilidad incompleta
es importante para calcular los regímenes de dosificación equivalentes cuando
se hace la conversión de terapia intravenosa a oral.
Bretilio
El bretilio es un compuesto cuaternario de amonio que
prolonga los potenciales de acción cardiaca e interfiere en la recaptación de
noradrenalina por parte de las neuronas simpáticas. En el pasado se usaba en el
tratamiento de la VF para prevenir su recurrencia.
Les comparto un video explicando a detalle sobre las funciones del bretilio: Bretilio.
Digoxina
Efectos adversos:
debido al bajo índice terapéutico de los glucósidos cardiacos, su toxicidad es
un problema clínico frecuente. Las manifestaciones habituales son arritmias,
náuseas, alteraciones de la función cognitiva y visión borrosa o amarilla.
Farmacocinética clínica:
la digoxina es el único glucósido digitálico utilizado en Estados Unidos. La
digitoxina también se utiliza en la terapia oral crónica fuera de Estados
Unidos. En algunos pacientes la microflora intestinal metaboliza la digoxina,
lo que reduce significativamente su biodisponibilidad.
Disopiramida
Acciones farmacológicas:
las acciones electrofisiológicas in vitro de S-disopiramida son similares a los
de la quinidina. El enantiómero R-produce un bloqueo similar de los canales de
Na+, pero no prolonga los potenciales de acción cardiaca. A diferencia de la
quinidina, la disopiramida racémica no antagoniza los receptores
α-adrenérgicos.
Efectos adversos: La
disopiramida puede causar torsades de pointes y también suele deprimir la
contractilidad y precipitar la insuficiencia cardiaca.
Farmacocinética clínica:
la unión a proteínas plasmáticas es dependiente de la concentración, por lo que
un ligero aumento en la concentración total puede representar un incremento
desproporcionadamente mayor en la libre concentración del fármaco. La
disopiramida es eliminada tanto por el metabolismo hepático como por la
excreción renal de fármaco inalterado. Se debe reducir la dosis en pacientes
con disfunción renal.
Dofetilida
La dofetilida es efectiva para mantener el ritmo sinusal en pacientes con fibrilación auricular.
Efectos adversos:
la torsades de pointes se produjo en 1-3% de los pacientes incluidos en ensayos
clínicos donde se aplicaron criterios estrictos de exclusión y se utilizó la
monitorización continua mediante ECG para detectar cualquier prolongación
marcada del intervalo QT en el hospital.
Farmacocinética clínica:
la mayor parte de una dosis de dofetilida se excreta intacta por los riñones.
En pacientes con insuficiencia renal leve a moderada, debe disminuirse de la
dosis con base en la depuración de creatinina para minimizar el riesgo de
ocurrencia de torsades de pointes. El medicamento no debe usarse en pacientes
con insuficiencia renal avanzada o con inhibidores del transporte de catión
renal.
Dronedarona
La dronedarona es un derivado de benzofurano no yodado de amiodarona que está aprobado por la FDA para el tratamiento de la fibrilación y el aleteo auriculares.
Efectos farmacológicos:
la dronedarona es un bloqueador de múltiples corrientes iónicas, incluyendo la
corriente de K+ de activación rápida del rectificador retardado, la corriente
de K+ de activación lenta del rectificador retardado, la corriente de K+ del
rectificador de entrada, la corriente de K+ activada por acetilcolina, la
corriente máxima de Na+, y la corriente de Ca2+ de tipo L.
Efectos adversos e interacciones
medicamentosas: las reacciones adversas más comunes son
diarrea, náuseas, dolor abdominal, vómitos y astenia. La dronedarona causa una
prolongación, dependiente de la dosis, del intervalo QTc, pero la presencia de
torsades de pointes es rara. No debe administrarse
dronedarona junto con inhibidores potentes del CYP3A4 como, antifúngicos,
antibióticos macrólidos. La coadministración con otros fármacos metabolizados
por CYP2D6 como metoprolol o glucoproteínas P como la digoxina puede provocar un
aumento de las concentraciones del fármaco.
Esmolol
Flecainida
La supresión de DAD desencadenada por la liberación de Ca2+ RyR2 también puede contribuir a los efectos antiarrítmicos y sigue estando aprobada para el tratamiento de ciertas arritmias en pacientes con ausencia de enfermedad cardiaca estructural.
Efectos farmacológicos:
la flecainida bloquea la corriente del Na+ y la corriente del K+ rectificadora
tardía in vitro a concentraciones similares, 1-2 μM. También bloquea las
corrientes de Ca2+ in vitro. La duración del potencial de acción se acorta en
las células de Purkinje, probablemente debido al bloqueo de los canales de Na+
de apertura tardía, pero se prolonga en las células ventriculares,
probablemente como resultado del bloqueo de la corriente rectificadora tardía.
Efectos adversos: los
efectos adversos más graves son provocación o exacerbación de arritmias
potencialmente letales. Incluyen aceleración de la frecuencia ventricular en
pacientes con aleteo auricular, mayor frecuencia de episodios de taquicardia
ventricular reentrante, y mayor mortalidad en pacientes convalecientes de
infarto de miocardio
Farmacocinética clínica:
la flecainida es bien absorbida. La t1/2 de eliminación es más corta con la
acidificación urinaria que con la alcalinización urinaria, pero es
suficientemente larga para permitir la dosificación dos veces al día. La
eliminación ocurre tanto por excreción renal del fármaco intacto como por
metabolismo hepático a metabolitos inactivos.
Ibutilida
El principal efecto de la ibutilida es torsades de
pointes, que ocurre hasta en 6% de los pacientes y requiere cardioversión
inmediata hasta en la tercera parte de ellos. El fármaco experimenta un
metabolismo de primer paso extenso, por lo que no se usa por vía oral.
Lidocaína
La lidocaína es un anestésico local que también es útil en el tratamiento agudo por vía intravenosa de las arritmias ventriculares. Al administrarse lidocaína a todos los pacientes con sospecha de infarto de miocardio, se redujo la incidencia de VF.
Efectos farmacológicos:
la lidocaína bloquea los canales cardiacos de Na+ tanto abiertos como
inactivados. Los estudios in vitro sugieren que el bloqueo inducido por
lidocaína refleja una mayor probabilidad de que la proteína del canal de Na+
asuma una conformación no conductora en presencia de fármaco.
Efectos adversos:
cuando se administra con rapidez una dosis grande de lidocaína intravenosa,
pueden ocurrir convulsiones. Cuando las concentraciones plasmáticas del
medicamento aumentan lentamente por encima del rango terapéutico, se observa
con mayor frecuencia la ocurrencia de temblor, disartria y niveles de
conciencia alterados.
Farmacocinética clínica:
se absorbe bien, pero se somete a metabolismo hepático de primer paso, extenso,
aunque variable; por tanto, el uso oral del fármaco es inapropiado. En teoría,
las concentraciones plasmáticas terapéuticas de lidocaína pueden mantenerse
mediante administración intramuscular intermitente, pero se prefiere la vía
intravenosa. Los metabolitos de lidocaína, GX y GX monoetil, son menos potentes
como bloqueadores de los canales de Na+ que el fármaco original.
Magnesio
Se ha reportado que la administración intravenosa de
1-2 g de MgSO4 es efectiva para prevenir los episodios recurrentes de torsades
de pointes, incluso si la concentración sérica de Mg2+ es normal.
mexiletina
Procainamida
La procainamida es un análogo del anestésico local procaína. Ejerce efectos electrofisiológicos similares a los de la quinidina, pero carece de la actividad bloqueadora vagolítica y adrenérgica de la quinidina.
Efectos farmacológicos:
la procainamida es un bloqueador de canales abiertos de Na+ con un
τrecuperación del bloqueo intermedio. También prolonga los potenciales de
acción cardiaca en la mayoría de los tejidos, probablemente al bloquear las
corrientes de salida de K+.
Efectos adversos:
la hipotensión y la disminución marcada de la conducción son los principales
efectos adversos de las altas concentraciones de procainamida, en especial
durante su uso intravenoso.
Farmacocinética clínica:
se elimina con rapidez por excreción renal del fármaco inalterado y metabolismo
hepático. La vía principal para el metabolismo hepático es la conjugación de
N-acetiltransferasa, cuya actividad se determina genéticamente, para formar
N-acetil procainamida. Esta última se elimina por excreción renal y no se
reconvierte de forma significativa en procainamida.
Propafenona
Es un bloqueador de canales de Na+ con una constante de tiempo relativamente lenta para la recuperación del bloqueo. Su principal efecto electrofisiológico consiste en disminuir la conducción en los tejidos de respuesta rápida.
Efectos adversos:
durante la terapia con propafenona incluyen la aceleración de la respuesta
ventricular en pacientes con aleteo auricular, aumento de la frecuencia o
gravedad de los episodios de taquicardia ventricular reentrante, exacerbación
de la insuficiencia cardiaca y los efectos adversos del bloqueo adrenérgico β,
tales como bradicardia sinusal y broncoespasmo.
Farmacocinética clínica:
la propafenona se absorbe bien y se elimina principalmente por metabolismo
hepático mediado CYP2D6. En la mayoría de los sujetos, la propafenona se somete
a un amplio metabolismo hepático de primer paso para convertirse en
5-hidroxiprofenona, un metabolito equipotente a la propafenona como bloqueador
de los canales de Na + pero mucho menos potente como antagonista adrenérgico β
del receptor.
Quinidina
Estudios realizados a principios del siglo XX identificaron a la quinidina, un diastereómero de la antipalúdica quinina, como la más potente de las sustancias antiarrítmicas extraídas de la planta cinchona, la quinidina se utilizó como agente antiarrítmico.
Efectos farmacológicos:
la quinidina bloquea la corriente de Na+ y múltiples corrientes cardiacas de
K+. Es un bloqueador de estado abierto de canales de Na+ , con un τrecuperación
de rango intermedio; como consecuencia, la duración del QRS aumenta
modestamente, por lo general en 10-20%, a dosis terapéuticas.
Efectos adversos: el
2-8% de los pacientes que reciben terapia con quinidina desarrolla prolongación
marcada del intervalo QT y torsades de pointes. A altas concentraciones
plasmáticas de quinidina, puede ocurrir bloqueo marcado del Na+, con
taquicardia ventricular resultante.
Farmacocinética clínica:
la quinidina se absorbe bien y está unida en 80% a proteínas plasmáticas, que incluyen
albúmina y, al igual que la lidocaína, α1 glucoproteína ácida reactiva de fase
aguda.
Sotalol
Vernakalant
Bibliografía
Goodman &
Gilman. Las Bases Farmacológicas de la
Terapéutica Ed.13
Autores: , Björn C. Knollman
Muy interesante la forma de deglosar los Mecanismos de acción de los fármacos antiarrítmicos
ResponderEliminarMuy interesante toda esa información me parece de provecho
ResponderEliminarMuy buena información
ResponderEliminarQue bueno estar informados sobre todo esto
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