FARMACOTERAPIA DE HIPERCOLESTEROLEMIA Y LA DISLIPIDEMIA

 

La dislipidemia constituye una causa fundamental de las ASCVD, tales como CHD, enfermedad cerebrovascular isquémica y enfermedad vascular periférica. Las enfermedades cardiovasculares representan la causa número uno de muerte entre los adultos en muchas naciones desarrolladas.

Acá les comparto un vídeo sobre las dislipidemias: Dislipidemias. ¿Qué es?. 

Metabolismo de las lipoproteínas plasmáticas

Las lipoproteínas son ensamblajes macromoleculares que contienen lípidos y proteínas. Los componentes lípidos incluyen colesterol libre y esterificado, triglicéridos y fosfolípidos. Los componentes de proteína, conocidos como apolipoproteínas o apoproteínas, proporcionan estabilidad estructural a las lipoproteínas y, además, pueden funcionar como ligandos en la interacción lipoproteína-receptor o como cofactores en los procesos enzimáticos reguladores del metabolismo de la lipoproteína.

Quilomicrones

Los quilomicrones son sintetizados a partir de los ácidos grasos de los triglicéridos de la dieta y el colesterol absorbido por las células epiteliales del intestino delgado. Los quilomicrones son las lipoproteínas plasmáticas más grandes y las de densidad más baja.

Les comparto un vídeo sobre las funciones de quilomicrones: Quilomicrones.

Remanentes de quilomicrones

Los remanentes de quilomicrones, conjuntamente con todo el colesterol de la dieta, se desprenden de la superficie capilar y en unos pocos minutos son eliminados de la circulación por el hígado. Primeramente, los remanentes son secuestrados por la interacción de la apo E con los proteoglucanos de sulfato de heparán en la superficie de los hepatocitos y son procesados por la HL, reduciendo aún más el contenido remanente de triglicéridos.

Lipoproteínas de muy baja densidad

Las VLDL son producidas en el hígado cuando la producción de triglicéridos es estimulada por un incremento del flujo de ácidos grasos libres o por un aumento de síntesis de novo de ácidos grasos por el hígado. Las apo B-100, apo E y apo C-I, C-II y C-III son sintetizadas constitutivamente por el hígado e incorporadas a las VLDL.

Lipoproteínas de baja densidad

Todas las partículas de LDL presentes en la circulación se derivan de la VLDL. Las partículas de LDL tienen una t1/2 de 1.5–2 días. En los sujetos sin hipertrigliceridemia, las dos terceras partes del colesterol plasmático se encuentran en la LDL. La eliminación de LDL del plasma está mediada, básicamente, por los receptores de LDL<; un componente pequeño es mediado por mecanismos de eliminación independientes de receptores.

Lipoproteínas de densidad alta

Las HDL son lipoproteínas protectoras que disminuyen el riesgo de CHD y, por tanto, es deseable contar con niveles altos de HDL. Este efecto protector puede ser el resultado de la participación de la HDL en el transporte reverso de colesterol, proceso mediante el cual se adquiere el exceso de colesterol de las células y se transfiere al hígado para su excreción.

Lipoproteína (a)

La lipoproteína (a) está compuesta por una partícula de LDL que contiene una segunda apoproteína, apo(a), además de la apo B-100. La apo a de la Lp a está relacionada estructuralmente con el plasminógeno y parece ser aterogénica.

Evaluación del riesgo de enfermedad cardiovascular aterosclerótica

La terapia de las dislipidemias se basa en reducir el riesgo de ocurrencia de episodios cardiovasculares ateroscleróticos fatales y no fatales, incluidos el infarto del miocardio y el derrame cerebral. Los principales factores convencionales de riesgo de ASCVD incluyen LDL-C elevada, HDL-C reducida, hábito de fumar, hipertensión, diabetes mellitus tipo 2, envejecimiento y antecedentes familiares de eventos de CHD prematura en algún pariente de primer grado.

Les comparto un vídeo sobre las funciones del riesgo de enfermedad cardiovascular aterosclerótica: ¿Qué es la enfermedad cardiovascular aterosclerótica?

Terapia medicamentosa con estatina

La guía ACC/AHA identifica cuatro grupos beneficiarios de estatina o poblaciones de pacientes con mayores probabilidades de beneficiarse de la terapia con estatina. A los pacientes con antecedentes clínicos conocidos de ASCVD y a los que presentan LDL-C elevada mayor o igual a 190 mg/dL se les debe ofrecer estatinas.

Mecanismo de acción: las estatinas ejercen su efecto principal —reducción de los niveles de LDL a través de una región similar al ácido mevalónico que inhibe de forma competitiva la HMG-CoA reductasa. Al reducir la conversión de HMGCoA a mevalonato, las estatinas inhiben un paso temprano y limitante de la biosíntesis del colesterol. Las estatinas afectan los niveles de colesterol en sangre, al inhibir la síntesis del colesterol hepático, dando como resultado un incremento en la expresión del gen del receptor de LDL.

ADME: después de la administración oral, la absorción intestinal de las estatinas es variable. Todas las estatinas, excepto la simvastatina y la lovastatina, son administradas en forma de ácido β-hidroxilo, que es la forma que inhibe la reductasa HMG-CoA.

Efectos terapéuticos

Reducción de triglicéridos por estatinas: los niveles de triglicéridos superiores a 250 mg/dL se reducen sustancialmente con las estatinas, y la reducción porcentual lograda es similar a la reducción porcentual en LDL-C.

Efectos de las estatinas sobre los niveles de HDL-C: la mayor parte de los estudios de pacientes tratados con estatinas ha excluido de manera sistemática a los pacientes con niveles de HDL-C bajos. Los estudios de pacientes con niveles elevados de LDL-C y niveles de HDL-C apropiados para el género, revelaron un incremento en la HDL-C de 5-10%, independientemente de la dosis o el tipo de estatina empleada.

Efectos de las estatinas sobre los niveles de LDL-C: la LDL-C se reduce aproximadamente un 6% con cada duplicación de la dosis. Los efectos máximos sobre los niveles de colesterol plasmático se alcanzan en un periodo de 7–10 días. Las estatinas son efectivas en casi todos los pacientes con niveles de LDL-C altos.

Efectos adversos e interacciones medicamentosas

Hepatotoxicidad: la hepatotoxicidad grave es rara e impredecible, con una tasa de casi un caso por cada millón de personas-años de uso. La guía ACC/AHA recomienda medir la ALT en el valor base, antes de iniciar la administración de estatinas.

Miopatía: la miopatía constituye el principal efecto adverso asociado al uso de las estatinas. La miopatía se refiere a un amplio espectro de dolencias musculares, que van desde los dolores musculares ligeros o debilidad, hasta la rabdomiólisis que amenaza la vida.

Terapias con fármacos sin estatinas

La guía ACC/AHA de 2014 centra su atención en el uso de las estatinas para reducir el riesgo de ASCVD.

Secuestradores del ácido biliar

Colestiramina, colestipol, colesevelam: la colestiramina y el colestipol, secuestradores del ácido biliar, están entre los fármacos hipolipidémicos más antiguos y, probablemente, sean lo más seguros, ya que no se absorben en el intestino. Se recomienda también el uso de estas resinas en pacientes entre 11-20 años de edad.

Mecanismo de acción: los secuestradores de ácido biliar tienen cargas positivas altas y se fusionan con los ácidos biliares de carga negativa. Debido a su gran tamaño, las resinas no son absorbidas y los ácidos biliares adheridos se excretan en las heces.

Efectos sobre los niveles de lipoproteínas: la reducción de LDL-C mediante las resinas depende de las dosis utilizadas. Las dosis de 8-12 g de colestiramina o 10-15 g de colestipol producen una reducción de 12-18% de la LDL-C. Con la dosis máxima, el colesevelam reduce la LDL-C un 18%. En pacientes con niveles normales de triglicéridos, se puede producir un aumento transitorio de los triglicéridos, que luego retornan a su nivel base.

Preparaciones y usos: la colestiramina y el colestipol en polvo se mezclan con un líquido ya sea agua o jugo y se toman como solución o se mezclan con hielo triturado en una batidora. Lo ideal es ir incrementando la dosis después de varias semanas o de períodos más largos, según la necesidad y la tolerancia. El hidrocloruro de colesevelam está disponible en forma de tableta.

Efectos adversos e interacciones con otros medicamentos: la colestiramina y el colestipol están contraindicados en casos de pacientes con hipertrigliceridemia, ya que estas resinas aumentan los niveles de triglicéridos. La colestiramina y el colestipol se unen e interfieren en la absorción de muchos fármacos, entre ellos, algunas tiazidas, furosemida, propranolol, L-tiroxina, digoxina, warfarina y algunas de las estatinas.

Niacina (ácido nicotínico)

El niacina es una vitamina del complejo B, soluble en agua, que funciona como vitamina solamente después de la conversión a NAD o NADP, en la cual aparece como una amida.

Les comparto un vídeo donde explica las funciones de las niacinas: NIACINA (ÁCIDO NICOTÍNICO) 

Mecanismo de acción: en el tejido adiposo, la niacina inhibe la lipólisis de triglicéridos mediante la HSL y, por consiguiente, reduce el transporte de ácidos grasos libres al hígado y disminuye la síntesis de los triglicéridos hepáticos. El niacina puede ejercer sus efectos sobre la lipólisis, estimulando un receptor acoplado a proteína G que se acopla a Gi e inhibe la producción de AMP cíclico en los adipocitos.

ADME: las dosis de niacina regular la cristalina empleada en el tratamiento de la dislipidemia es absorbidas casi completamente y las concentraciones pico en plasma se alcanzan en 30-60 min. La t1/2 es de casi 60 min, lo que requiere de dosis dos o tres veces al día.

Efectos sobre los niveles de lipoproteína plasmática: la niacina regular o cristalina en dosis de 2-6 g/d reduce los triglicéridos en un 35-50% y el efecto máximo se obtiene en 4-7 días. El niacina es el agente disponible más eficaz para incrementar la HDL-C, pero el efecto es menor en pacientes con niveles de HDL-C por debajo de 35 mg/dL. El niacina es, también, el único fármaco hipolipemiante que reduce de forma significativa los niveles de Lp(a).

Uso terapéutico: el niacina se indica para el tratamiento de la hipertrigliceridemia y LDL-C alta.

Reacciones adversas: dos de las reacciones secundarias del niacina, el enrojecimiento y la dispepsia, limitan el cumplimiento de los pacientes.

Derivados de ácido fíbrico

El clofibrato es un derivado de ácido fíbrico halogenado. El gemfibrozilo es un ácido no halogenado que se diferencia de los fibratos halogenados. Se han desarrollado numerosos análogos de ácido fíbrico que se están utilizando en Europa y otras partes.

Mecanismo de acción: no se conoce con certeza los mecanismos mediante los cuales los fibratos reducen los niveles de lipoproteína o aumentan los niveles de HDL.

ADME: los fibratos se absorben rápida y eficientemente cuando se administran con las comidas, pero cuando se toman con el estómago vacío, la eficiencia es menor. Más de 95% de estos medicamentos en plasma se unen a proteínas, casi exclusivamente a la albúmina.

Efectos sobre los niveles de lipoproteínas: los efectos de los fibratos sobre los niveles de lipoproteínas varían mucho, dependiendo del perfil inicial de las lipoproteínas, la presencia o ausencia de hiperlipoproteinemia genética, la influencia ambiental asociada y el fibrato específico utilizado.

Uso terapéutico: el gemfibrozilo se administra generalmente como una dosis de 600 mg dos veces al día, tomada 30 min antes del desayuno y de la cena. El fenofibrato se puede adquirir en tabletas de 48 y 145 mg o en cápsulas de 67, 134 y 200 mg.

Reacciones adversas: las reacciones GI adversas se presentan en un 5% de los pacientes. El salpullido, urticaria, pérdida del cabello, mialgia, fatiga, cefalea, impotencia y anemia son reacciones poco frecuentes.

Inhibidor de la absorción de colesterol

Ezetimiba es el primer compuesto aprobado para disminuir los niveles de colesterol total y LDL-C, que inhibe la absorción del colesterol por los enterocitos en el intestino delgado. Este compuesto reduce los niveles de LDL-C casi un 20% y puede ser utilizado como terapia adicional con estatinas.

Mecanismo de acción: la ezetimiba impide la absorción del colesterol luminal por parte de los enterocitos del yeyuno, al inhibir la proteína de transportación NPC1L1. En los humanos, la ezetimiba reduce la absorción de colesterol en un 54%, precipitando un incremento compensatorio de la síntesis de colesterol, que puede impedirse con un inhibidor de la síntesis de colesterol.

ADME: Ezetimiba es altamente insoluble en agua, lo que impide el estudio de su biodisponibilidad. Después de la ingestión, es glucuronidado en el epitelio intestinal y absorbido, pasando a la recirculación enterohepática. Los secuestradores del ácido biliar inhiben la absorción de ezetimiba, y los dos fármacos no se deben administrar juntos.

Uso terapéutico: la ezetimiba está disponible en tabletas de 10 mg que pueden tomarse en cualquier momento del día, con o sin comidas. Puede tomarse en combinación con otros fármacos hipolipemiantes, excepto con los secuestradores del ácido biliar que impiden su absorción.

Reacciones adversas e interacciones medicamentosas: en los pacientes tratados con ezetimiba no se han observado reacciones adversas específicas, a no ser las reacciones alérgicas raras. Como todas las estatinas están contraindicadas para las mujeres gestantes y lactantes, los productos combinados que contengan ezetimiba y estatina no deben utilizarse en mujeres en edad fértil en ausencia de anticoncepción.

Ésteres etílicos del ácido graso omega-3

Acá les comparto un vídeo sobre los ácido graso omega-3: Ácido graso omega-3

Mecanismo de acción: los ácidos grasos omega-3, comúnmente conocidos como ésteres etílicos EPA y DHA, reducen los triglicéridos de VLDL y se utilizan como suplementos de la dieta para tratar pacientes adultos con hipertrigliceridemia grave.

ADME: el intestino delgado absorbe EPA y DHA, que son oxidados principalmente en el hígado, de manera similar a los ácidos grasos derivados de las fuentes dietéticas. La t1/2 de eliminación es de 50-80 h aproximadamente.

Uso terapéutico: el aceite de pescado y otros productos que contienen ácidos grasos omega-3 se encuentran entre los suplementos nutricionales, herbales y vitamínicos OTC que con más frecuencia son adquiridos anualmente por los consumidores.

Reacciones adversas e interacciones medicamentosas: algunas de las reacciones adversas son artralgias, náuseas, eructo de pescado, dispepsia y aumento de LDL. Se debe monitorizar a los pacientes que toman anticoagulantes, ya que los ácidos grasos omega-3 pueden prolongar el tiempo de sangramiento.

Inhibidores de PCsK9

Acá les comparto un vídeo sobre el tratamiento de los inhibidores de PCsK9: Inhibidores PCsK9. Tratamiento Hipercolesterolemia.

Mecanismo de acción: la proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 es una proteasa que se une al receptor de LDL en la superficie de los hepatocitos y potencia la degradación lisosómica del receptor de LDL, dando como resultado una mayor concentración de LDL en plasma. 

ADME: los inhibidores de PCSK9 se administran en forma de inyección subcutánea, ya sea cada 2 semanas o una vez al mes, según la dosis y las indicaciones. El evolocumab se administra como inyección de 140 mg cada 2 semanas o de 420 mg una vez al mes.

Usos terapéuticos: los efectos de los inhibidores de PCSK9 complementan a los de las estatinas. Mientras las estatinas impiden la producción de colesterol y estimulan la producción de receptores de LDL, los inhibidores de PCSK9 facilitan la disponibilidad de más receptores de LDL en la superficie de las células del hígado. En la actualidad, y por cuestión de rentabilidad, se recomienda el tratamiento con las dosis de estatina y ezetimiba mejor toleradas, previo al inicio del tratamiento con inhibidores de PCKS9.

Reacciones adversas e interacciones medicamentosas: en varios ensayos clínicos se ha identificado un pequeño riesgo de efectos neurocognitivos en pacientes tratados con inhibidores de PCSK9 en comparación con el placebo.

Inhibidor de la transferencia de triglicéridos microsomales

Lomitapida

Mecanismo de acción: el mesilato de lomitapida es la primera droga que actúa inhibiendo la MTP, que es esencial para la formación de VLDL.

Acá les comparto un vídeo que explica a detalle de las lomitapida: Lomitapida, tratamiento de las dislipidemias. 

ADME: la lomitapida se administra con agua y sin alimentos, porque la administración con comida puede aumentar el riesgo de reacciones GI adversas. Es metabolizada por CYP3A4 y está contraindicada con los inhibidores de CYP3A4.

Usos terapéuticos: la lomitapida está aprobada por la FDA como complemento a la dieta para reducir LDL-C, colesterol total, apo B y lipoproteínas sin HDL-C, en pacientes con hoFH. La lomitapida reduce la LDL hasta en un 50% y debe usarse en combinación con la terapia de estatina de mayor tolerancia.

Reacciones adversas e interacciones medicamentosas: las reacciones adversas reportadas comúnmente incluyen diarrea significativa, vómito y dolor abdominal en la mayoría de los pacientes. La lomitapida también aumenta la grasa hepática, con o sin incremento concomitante en las transaminasas. Debido a su preocupante perfil de reacciones adversas, el agente se está utilizando bajo la estrategia de evaluación y mitigación de riesgo de la FDA. La lomitapida puede ser embriotóxica; las mujeres con potencial reproductivo deben someterse a una prueba de embarazo negativa, antes de iniciar el tratamiento, y deben usar contraceptivos a lo largo del tratamiento.

Inhibidor de la síntesis de apolipoproteína B-100

Mipomersen

Mecanismo de acción: es el primer inhibidor oligonucleótido antisentido de la síntesis de apo B-100. Se une al mRNA de apo B-100 en una secuencia específica, lo que da lugar a la degradación o alteración del mRNA de apo B-100 y, por tanto, reduce la expresión de la proteína apo B-100.

ADME: la dosis recomendada es de 1 mL de una solución de 200 mg/ mL, inyectada subcutáneamente una vez a la semana. Es metabolizado por las endonucleasas en los tejidos para formar oligonucleótidos cortos que quedan disponibles para ser metabolizados nuevamente por las exonucleasas. La reducción máxima de LDL se produce después de 6 meses de tratamiento.

Uso terapéutico: la mipomersen fue aprobado en 2013 por la FDA como suplemento de las medicaciones reductoras de los lípidos y la dieta en pacientes con hoFH. Con este tratamiento, los niveles de LDL se reducen de 30-50%, aunque las tasas de discontinuación con este fármaco resultaron altas en los ensayos clínicos.

Reacciones adversas e interacciones medicamentosas: las reacciones en el sitio de la inyección son frecuentes e incluyen eritema, dolor, escozor y hematoma. Otras reacciones adversas frecuentes son síntomas parecidos a la gripe, fatiga y cefalea. Debido a las preocupaciones entorno a la hepatotoxicidad, está siendo utilizado en conformidad con la estrategia de la FDA para la evaluación y mitigación de riesgo.

Bibliografía

Goodman & Gilman. Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica Ed.13

Autores: Laurence l. Brunton, Randa Hilal-Dandan, Björn C. Knollman