FARMACOLOGIA PULMONAR

 

Mecanismos del asma

El asma es una enfermedad inflamatoria crónica de las vías respiratorias que se caracteriza por la activación de los mastocitos, la infiltración de eosinófilos, linfocitos T auxiliadores de tipo 2 y linfocitos innatos de tipo 2. La activación de los mastocitos por alérgenos y estímulos físicos libera mediadores de broncoconstricción, tales como histamina, LTD4 y prostaglandina D2, que causan broncoconstricción, fuga microvascular y exudación plasmática.

Acá les comparto un video orientado al mecanismos del asma: Mecanismos inmunológicos del asma.

Mecanismos de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica

La enfermedad pulmonar obstructiva crónica implica la inflamación del tracto respiratorio con un patrón que difiere del asma. En la COPD, hay un predominio de neutrófilos, macrófagos, linfocitos T citotóxicos y linfocitos T auxiliadores tipo 17.

Vías de administración de fármacos a los pulmones.

Vía inhalada

La inhalación es el modo preferido de administración de muchos medicamentos con un efecto directo en las vías respiratorias, particularmente para el asma y la COPD. Es la única forma de administrar algunos medicamentos.  

Tamaño de la partícula: el tamaño de las partículas por inhalación es de crucial importancia para determinar el sitio de depósito en el tracto respiratorio. El tamaño óptimo para que las partículas se asienten en las vías respiratorias es de 2-5 μm de MMAD.

Farmacocinética: del total del fármaco administrado, sólo 10-20% ingresa a las vías respiratorias inferiores con un pMDI convencional. Los fármacos se absorben del lumen de la vía aérea y tienen efectos directos sobre las células blanco de las vías respiratorias.

Dispositivos para el suministro

Inhaladores presurizados de dosis medidas: los medicamentos son impulsados desde un contenedor en el pMDI con la ayuda de un propelente, anteriormente con un clorofluorocarbono, hoy en día reemplazado por un HFA. 

Cámaras espaciadoras: los dispositivos espaciadores de gran volumen entre el pMDI y el paciente reducen la velocidad de entrada de las partículas a las vías respiratorias superiores y el tamaño de las partículas, al permitir la evaporación del líquido propelente.

Inhaladores de polvo seco: los medicamentos también pueden administrarse como un polvo seco utilizando dispositivos que dispersan un polvo fino por la turbulencia de aire inducida en la inhalación. A los niños menores de 7 años les resulta difícil usar un DPI.

Nebulizadores: se dispone de dos tipos de nebulizadores. Los nebulizadores de chorro utilizan el flujo de gas, mientras que los nebulizadores ultrasónicos utilizan un cristal piezoeléctrico que vibra rápidamente y, por tanto, no requieren una fuente de gas comprimido.

Vía oral

Los medicamentos para el tratamiento de enfermedades pulmonares también pueden administrarse por vía oral. Cuando existe la posibilidad de elegir una vía inhalada u oral para un medicamento, siempre es preferible la vía inhalada, y la vía oral debe reservarse para los pocos pacientes que no pueden usar inhaladores como por ejemplo en niños pequeños, pacientes con problemas físicos tales como artritis severa de las manos. 

La teofilina se debe administrar por vía sistémica y los corticosteroides pueden tener que administrarse por vía oral para enfermedades pulmonares parenquimatosas.

Vía parenteral

La vía intravenosa debe reservarse para el suministro de medicamentos en el paciente gravemente enfermo, que no puede absorber los fármacos del tracto GI. Los efectos secundarios son por lo general frecuentes, debido a las altas concentraciones plasmáticas.

Broncodilatadores

Los fármacos broncodilatadores relajan el músculo liso contraído de las vías respiratorias in vitro y provocan la reversión inmediata de la obstrucción de las vías respiratorias en el asma in vivo.

Les comparto un vídeo donde se explica a detalle sobre los fármacos broncodilatadores: Mecanismo de acción de los broncodilatadores. 

Las tres clases principales de broncodilatadores que están en uso clínico en la actualidad son:

• Agonistas adrenérgicos β2 (simpaticomiméticos).

• Teofilina (una metilxantina).

• Agentes anticolinérgicos (antagonistas de los receptores muscarínicos).

Agonistas adrenérgicos β2

Los agonistas β2 inhalados son el tratamiento broncodilatador de elección en el asma, porque son los broncodilatadores más eficaces y tienen efectos secundarios mínimos cuando se usan correctamente. Los agonistas β sistémicos, de acción corta y no selectivos, como el isoproterenol o metaproterenol, sólo se deben usar como último recurso.

Química: el desarrollo de agonistas β2 se basa en sustituciones en la estructura de la catecolamina de norepinefrina y epinefrina.

Modo de acción: la ocupación de receptores β2 por agonistas da como resultado la activación de la vía Gs -adenililciclasa-cAMP-PKA, dando origen a eventos de fosforilación que conducen a la relajación del músculo liso bronquial.

Efectos antiinflamatorios: los efectos inhibidores de los agonistas β2 sobre la liberación de mediadores por los mastocitos y la fuga microvascular son antiinflamatorios, lo que sugiere que los agonistas β2 pueden modificar la respuesta inflamatoria aguda. Los agonistas β2 no parecen tener un efecto inhibidor significativo en la inflamación crónica de las vías respiratorias de individuos asmáticos, la cual es suprimida por los corticosteroides.

Uso clínico: los agonistas β2 de acción corta. Los SABA inhalados son los broncodilatadores más utilizados y efectivos en el tratamiento del asma, debido a su antagonismo funcional de la broncoconstricción.

 Los agonistas β2 inhalados de acción prolongada. Los LABA como el salmeterol, el formoterol y el arformoterol han demostrado ser un avance significativo en el tratamiento del asma y la COPD.

Inhaladores combinados: los inhaladores combinados que contienen LABA y un corticosteroide como la fluticasona, salmeterol, budesónida, formoterol se utilizan hoy en día ampliamente en el tratamiento del asma y COPD.

Agonistas β2 estereoselectivos

El albuterol es una mezcla racémica de isómeros R-activos y S-inactivos. Aunque el R-albuterol más potente que el R/S-albuterol racémico en algunos estudios, las respuestas de dosis cuidadosas no mostraron ninguna ventaja en términos de eficacia y ninguna evidencia de que el S-albuterol sea perjudicial en pacientes asmáticos.

Efectos secundarios: los efectos secundarios no son comunes con el tratamiento inhalado, pero son bastante frecuentes con la administración oral o intravenosa. El temblor muscular debido a la estimulación de los receptores β2 en el músculo esquelético es el efecto secundario más común, también presenta taquicardia y las palpitaciones, la hipopotasemia es un efecto secundario potencialmente serio y la pérdida de la relación ventilación-perfusión V/Q.

Metilxantinas

Las metilxantinas, como la teofilina, que están relacionadas con la cafeína, se han usado en el tratamiento del asma y la teofilina. La teofilina se volvió más útil con la introducción de preparaciones de liberación lenta confiables.

Química: la teofilina es una metilxantina de estructura similar a las xantinas dietéticas comunes: cafeína y teobromina. Sólo dos parecen tener alguna ventaja sobre la teofilina: la enprofilina, que es un broncodilatador más potente y puede tener menos efectos tóxicos; la doxofilina, una nueva metilxantina disponible en algunos países, que tiene un efecto inhibidor sobre las PDE similar al de la teofilina, pero que es menos activa como antagonista de la adenosina y tiene efectos secundarios más favorable.

Mecanismo de acción: el mecanismo de acción de la teofilina es aún incierto. Además de su acción broncodilatadora, la teofilina tiene muchos efectos no broncodilatadores que pueden ser relevantes para sus efectos en el asma y la COPD.

Efectos no broncodilatadores: la teofilina tiene un beneficio clínico en el asma y en la COPD a concentraciones plasmáticas de menos de 10 mg/L, lo suficientemente bajas de tal manera que estos efectos son poco probables.

Farmacocinética y metabolismo: la teofilina tiene efectos antiasmático diferentes a la broncodilatación de forma que el intervalo terapéutico considerado hoy en día es de 5-15 mg/L. La dosis de teofilina que debe administrarse para proporcionar estas concentraciones terapéuticas varía entre los sujetos, fundamentalmente debido a las diferencias en la eliminación del medicamento. La teofilina se metaboliza en el hígado, principalmente por CYP1A2; debido a las variaciones en la eliminación, es necesario individualizar la dosis de teofilina.

Preparaciones y vías de administración: la aminofilina intravenosa, un éster de etileno diamina de teofilina que es soluble en agua, se ha utilizado durante muchos años en el tratamiento del asma aguda grave. La dosis recomendada es de 6 mg/kg por vía intravenosa durante 20-30 min, seguida de una dosis de mantenimiento de 0.5 mg/kg por hora.

Uso clínico: en pacientes con asma aguda, la aminofilina intravenosa es menos efectiva que los agonistas β2 nebulizados y, por tanto, debe reservarse para los pacientes que no responden a los agonistas β o no los toleran. La teofilina se ha utilizado como un controlador en el tratamiento del asma leve persistente, aunque, por lo común, es menos efectiva que las dosis bajas de ICS.

Efectos secundarios: los efectos secundarios más comunes son dolor de cabeza, náuseas y vómitos debido a la inhibición de PDE4, molestias abdominales e inquietud.

Antagonistas colinérgicos muscarínicos

Modo de acción: como antagonistas competitivos de la ACh endógena en los receptores muscarínicos, estos agentes inhiben el efecto directo del constrictor sobre el músculo liso bronquial mediado por la vía M3-Gq-PLC-IP3-Ca2+. La eficacia se deriva del papel desempeñado por el sistema nervioso parasimpático en la regulación del tono broncomotor.

Uso clínico: en pacientes asmáticos, los fármacos anticolinérgicos son menos efectivos como broncodilatadores que los agonistas β2 y ofrecen una protección menos eficiente contra los factores desencadenantes bronquiales. Los anticolinérgicos se usan actualmente como un broncodilatador adicional en pacientes asmáticos no controlados con LABA.

Antagonistas muscarínicos de acción prolongada

Varios LAMA ahora se han desarrollado a partir del tratamiento de la COPD y, más recientemente, del asma grave. El bromuro de tiotropio es un fármaco anticolinérgico de acción prolongada que es adecuado para una dosis diaria como DPI o a través de un dispositivo mini nebulizador de partícula pequeña, y fue más eficaz que el ipratropio administrado cuatro veces al día en varios estudios; también reduce significativamente las exacerbaciones.

Inhaladores combinados: existen efectos broncodilatadores aditivos entre anticolinérgicos y agonistas
β2 en pacientes con COPD, lo que ha llevado al desarrollo de combinaciones de dosis fijas. Las combinaciones de SABA/SAMA, como albuterol/ipratropio, son populares.

Efectos adversos: los fármacos anticolinérgicos inhalados son generalmente bien tolerados. Al interrumpir la administración de anticolinérgicos inhalados, se ha descrito un pequeño aumento de rebote en la capacidad de respuesta de las vías respiratorias.

Nuevas clases de broncodilatadores

Actualmente, los broncodilatadores más efectivos son los LABA para el asma y LAMA para la COPD.

Sulfato de magnesio (MgSO4): es útil como broncodilatador adicional en niños y adultos con asma aguda grave. El MgSO4 intravenoso o nebulizado beneficia a adultos y a niños con exacerbaciones graves.

Fármacos que abren los canales de K+: los fármacos que abren los canales de K+ como el cromakalim o el levcromakalim la forma isomérica levo de cromakalim abren los canales de K+ dependiente de ATP en el músculo liso, lo que conduce a la hiperpolarización de la membrana y la relajación del músculo liso de las vías respiratorias.

Análogos de polipéptidos intestinales vasoactivos: el polipéptido intestinal vasoactivo es un péptido de 28 aminoácidos que se une a dos GPCRs , VPAC1 y VPAC2, los cuales se unen principalmente a Gs para estimular la vía de adenililciclasa-cAMP-PKA que conduce a la relajación del músculo liso. El VIP es un potente dilatador del músculo liso de las vías respiratorias humanas in vitro, pero no es eficaz en los pacientes.

Agonistas del receptor del gusto amargo: los receptores de sabor amargo son GPCR que se expresan en el músculo liso de las vías respiratorias y median la broncodilatación en respuesta a agonistas, como la quinina y la cloroquina, incluso después de la desensibilización del receptor β2.

Corticosteroides

La introducción de ICS, como una forma de reducir la necesidad y los efectos secundarios de los esteroides orales, ha revolucionado el tratamiento del asma crónica.

Les comparto un vídeo sobre las funciones del corticosteroides: Farmacología de los corticosteroides. 

Mecanismo de acción: los corticosteroides entran en las células blanco y se unen a los GR en el citoplasma. Sólo hay un tipo de GR que se une a los corticosteroides y no existen pruebas de la existencia de subtipos que puedan mediar en diferentes aspectos de la acción de los corticosteroides.

Efectos antiinflamatorios en el asma: los corticosteroides tienen efectos amplios en la transcripción génica, lo que aumenta la transcripción de varios genes antiinflamatorios y suprime la transcripción de muchos genes inflamatorios.

Efecto sobre la respuesta a los adrenérgicos β2: los esteroides potencian los efectos de los agonistas β en el músculo liso bronquial y previenen y revierten la desensibilización del receptor β en las vías respiratorias in vitro e in vivo. A nivel molecular, los corticosteroides aumentan la transcripción de los genes de receptores β2 en el pulmón humano in vitro y en la mucosa respiratoria in vivo, y también aumentan la estabilidad de su RNA mensajero.

Farmacocinética: los ICS es importante en relación con los efectos sistémicos. La fracción de esteroides que se inhala hacia los pulmones actúa localmente en la mucosa de las vías respiratorias, pero puede absorberse desde las vías respiratorias y la superficie alveolar. El dipropionato de beclometasona y la ciclesonida son profármacos que liberan el corticosteroide activo, después de que el grupo éster se escinde por esterasas en el pulmón.

Vías de administración y dosificación

Corticosteroides inhalados en el asma: los corticosteroides inhalados se recomiendan como tratamiento de primera línea para los pacientes con asma persistente. Deben iniciarse en cualquier paciente que necesite usar un inhalador de agonista β2 para controlar los síntomas más de dos veces a la semana. Son eficaces en el asma leve, moderada y grave, tanto en niños como en adultos.

Corticosteroides inhalados en la COPD: los pacientes con COPD a veces responden a esteroides, y es probable que estos pacientes tengan asma concomitante. Los corticosteroides no parecen tener ningún efecto antiinflamatorio significativo en la COPD; al parecer hay un mecanismo de resistencia activo, que puede explicarse por la afectación de la actividad de HDAC2 como resultado de la tensión oxidativa.

Esteroides sistémicos: los esteroides intravenosos están indicados en el asma aguda, si la función pulmonar se predice en menos de 30%, y en pacientes que no muestran una mejoría significativa con el agonista β2 nebulizado. La hidrocortisona es el esteroide de elección, porque tiene el inicio más rápido, en comparación con 8 h de la prednisolona. La metilprednisolona también está disponible para uso intravenoso.

Efectos adversos: los corticosteroides inhiben la secreción de corticotropina y cortisol por un efecto de retroalimentación negativa sobre la glándula hipófisis. Los efectos secundarios del tratamiento con corticosteroides orales a largo plazo incluyen retención de líquidos, aumento del apetito, aumento de peso, osteoporosis, fragilidad capilar, hipertensión, úlcera péptica, diabetes, cataratas y psicosis.

Cromones

Cromolyn sodium es un derivado de la khella, un remedio herbolario egipcio, del cual se descubrió que protege contra la exposición a alérgenos sin ningún efecto broncodilatador. Se desarrolló un fármaco estructuralmente relacionado, el nedocromil sódico, que tiene un perfil farmacológico similar al del cromoglicato.

Les comparto un video orientado al tratamiento de cromones: Cromones tratamiento para el asma.

Inhibidores de la fosfodiesterasa

Los inhibidores de la PDE relajan el músculo liso e inhiben las células inflamatorias a través de un aumento en el cAMP celular. La PDE4 es la isoforma de PDE predominante en células inflamatorias, incluidos los mastocitos, los eosinófilos, los neutrófilos, los linfocitos T, los macrófagos y las células estructurales, tales como nervios sensoriales y células epiteliales, lo que sugiere que los inhibidores de PDE4 podrían ser útiles como un tratamiento antiinflamatorio, tanto en el asma.

Antagonistas de mediadores

Tanto los antihistamínicos H1 como los antiLT se han aplicado a la enfermedad de las vías respiratorias, pero su beneficio adicional sobre los agonistas β2 y los corticosteroides es leve.

Antihistamínicos: la histamina imita muchas de las características del asma y se libera de los mastocitos en las respuestas asmáticas agudas, lo que sugiere que los antihistamínicos pueden ser útiles en la terapia del asma.Los antihistamínicos más nuevos, que incluyen la cetirizina y la azelastina, tienen algunos efectos beneficiosos.

Antileucotrienos:  existe evidencia de que en el asma se producen LTc-cis y que tienen efectos potentes sobre la función de las vías respiratorias, induciendo broncoconstricción, hiperreactividad de las vías respiratorias, exudación plasmática, secreción de moco e inflamación eosinofílica. Estos hallazgos condujeron al desarrollo de inhibidores de la enzima 5’-lipooxigenasas y varios antagonistas de los receptores cis-LT1, que incluye montelukast, zafirlukast y pranlukast.

Tratamientos inmunomoduladores

Tratamiento de inmunodepresión

 La inmunodepresión terapéutica se ha considerado en el asma, cuando otros tratamientos no han tenido éxito o para reducir la dosis de esteroides orales requeridos. Sin embargo, los tratamientos de inmunodepresión son menos efectivos y tienen una mayor propensión a los efectos secundarios que los corticosteroides orales y, por tanto, no se pueden recomendar de forma rutinaria.

Tratamiento contra los receptores de IgE

El aumento de IgE específica es una característica fundamental del asma alérgica. El omalizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que bloquea la unión de IgE a los receptores de IgE de alta afinidad en los mastocitos y, por tanto, evita su activación por alérgenos, bloquea la unión de IgE a los receptores de IgE de baja afinidad en otras células inflamatorias, incluidos linfocitos T y B, macrófagos y, posiblemente, eosinófilos, para inhibir la inflamación crónica.

Uso clínico: el omalizumab es utilizado para el tratamiento de pacientes con asma grave.

Inmunoterapia específica

Aunque la inmunoterapia específica es efectiva en la rinitis alérgica debida a alérgenos únicos, existe poca evidencia de que las inyecciones de desensibilización a alérgenos comunes sean efectivas para controlar el asma crónica.

Nuevos fármacos en desarrollo para la enfermedad de las vías respiratorias

Nuevos antagonistas de mediadores

El antagonismo de los receptores o de la síntesis de mediadores inflamatorios es un método lógico para el desarrollo de nuevos tratamientos para el asma y la COPD.

Antagonistas de CRTh2

El factor quimiotáctico para las células TH2 se ha identificado como prostaglandina D2, que actúa sobre un receptor DP2. Varios antagonistas de DP2/CRTh2 están actualmente en desarrollo para el asma, con algunos resultados iniciales prometedores en pacientes con inflamación eosinofílica.

Antioxidantes

La tensión oxidativa es importante en el asma grave y la COPD, y puede contribuir a la resistencia a los corticosteroides. Los antioxidantes existentes incluyen vitaminas C y E y N-acetilcisteína. Estos fármacos tienen efectos débiles, pero se están desarrollando antioxidantes más potentes, incluidos los activadores del factor de transcripción Nrf2.

Modificadores de la citocina: las citocinas desempeñan una función crítica en la perpetuación y amplificación de la inflamación en el asma y la COPD, lo que sugiere que las anticitocinas pueden ser beneficiosas como terapia.

Antagonistas de los receptores de quimiocinas

Muchas quimiocinas participan en el asma y la COPD y desempeñan una función fundamental en el reclutamiento de células inflamatorias hacia los pulmones, como eosinófilos, neutrófilos, macrófagos y linfocitos. Los receptores de quimiocinas son objetivos atractivos, porque son GPCR; inhibidores de moléculas pequeñas están en desarrollo.

Inhibidores de la proteasa

Varias enzimas proteolíticas están involucradas en la inflamación crónica de las enfermedades de las vías respiratorias. La triptasa de los mastocitos tiene varios efectos sobre las vías respiratorias, que incluyen el aumento de la capacidad de respuesta del músculo liso de las vías respiratorias a los constrictores.

Nuevos medicamentos antiinflamatorios

Inhibidores de NF-κB : el NF-κB desempeña un papel importante en la orquestación de la inflamación crónica; muchos de los genes inflamatorios que se expresan en el asma y la COPD están regulados por este factor de transcripción.

Inhibidores de proteína cinasa activados por mitógeno: las vías de MAP cinasa están involucradas en la inflamación crónica. Ha habido un interés particular en la vía p38 de MAP cinasa, que está bloqueada por una nueva clase de fármacos, como el losmapimod.

Antitusígenos

A pesar de que la tos es un síntoma común de la enfermedad de las vías respiratorias, sus mecanismos son poco conocidos y el tratamiento actual es insatisfactorio.

Acá les comparto un vídeo donde se explica los antitusígenos: Antitusígenos.

Opiáceos: tienen un mecanismo central de acción en los MOR en el centro de la tos medular, pero existe cierta evidencia de que pueden tener acción periférica adicional sobre los receptores de la tos en las vías respiratorias proximales. La codeína y la folcodina se usan comúnmente, pero existen pocas pruebas de que sean clínicamente efectivas. La morfina y la metadona son efectivas, pero están indicadas sólo para la tos intratable asociada con el carcinoma bronquial.

Dextrometorfano: es un antagonista de los receptores NMDA con actividad a nivel central. Se usa comúnmente para tratar la tos, es poco efectivo. En niños con tos nocturna aguda, no es significativamente diferente del placebo en la reducción de la tos.

Anestésicos locales: el benzonatato actúa periféricamente al anestesiar los receptores de estiramiento ubicados en las vías respiratorias, los pulmones y la pleura. Al amortiguar la actividad de estos receptores, el benzonatato puede reducir el reflejo de la tos.

Neuromoduladores: la gabapentina y la pregabalina son GABA análogos que inhiben la neurotransmisión y han sido usados en síndromes de dolor neuropático. Se ha mostrado que ellos benefician la tos idiopática crónica, que también implica hipersensibilidad neural.

Fármacos para la disnea y el control ventilatorio

Fármacos para la disnea

Los broncodilatadores deberían reducir la dificultad respiratoria en pacientes con obstrucción de vía aérea. Los fármacos que reducen la disnea también pueden deprimir simultáneamente la respiración y, por tanto, son peligrosos en el asma grave y la COPD.

Estimulantes ventilatorios: selectivos se indican si hay alteración en la ventilación como consecuencia de sobredosis con sedantes, depresión respiratoria post anestésica e hipoventilación idiopática.

Doxapram: el uso de doxapram para tratar la insuficiencia respiratoria en COPD ha sido en gran parte sustituido ahora por la ventilación no invasiva.

Almitrina: estimula la ventilación sólo cuando hay hipoxia.

Acetazolamida: induce acidosis metabólica y así estimula la ventilación, pero no se utiliza de manera amplia, porque el desequilibrio metabólico que produce puede ser nocivo en casos de acidosis respiratoria. Tiene muy poco efecto beneficioso en la insuficiencia respiratoria en pacientes con COPD

Naloxona: es un antagonista opioide competitivo que se indica únicamente si la depresión ventilatoria se debe a la sobredosis de opioides.

Flumaznil: es un antagonista de los receptores de benzodiazepinas que puede revertir la depresión respiratoria debida a sobredosis de benzodiazepinas.

Bibliografía

Goodman & Gilman. Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica Ed.13

Autores: Laurence l. Brunton, Randa Hilal-Dandan, Björn C. Knollman