Hematopoyesis
Fisiología
del factor de crecimiento
La
hematopoyesis en estado estable abarca la producción estrictamente regulada de
más de 400 mil millones de células sanguíneas por día. El órgano hematopoyético
también es único en la fisiología adulta ya que varios tipos de células maduras
se derivan de un número mucho más pequeño de progenitores multipotentes, que se
desarrollan a partir de un número más limitado de células madre hematopoyéticas
pluripotentes.
Fármacos
estimulantes de la eritropoyesis
El agente
estimulante de la eritropoyesis es el término que se le da a una sustancia
farmacológica que estimula la producción de glóbulos rojos.
Eritropoyetina
Acá les comparto un video sobre la eritropoyetina: Eritropoyetina
Preparaciones: las preparaciones de
eritropoyetina humana recombinante incluyen epoyetinas alfa, epoyetinas beta,
epoyetinas omega y epoyetinas zeta, que difieren casi exclusivamente en
modificaciones de carbohidratos debido a las diferencias de fabricación y se
suministran en viales o jeringas de un solo uso que contienen 500-40 000
unidades para administración intravenosa o administración subcutánea.
Usos
terapéuticos: el
tratamiento con eritropoyetina recombinante, junto con una ingesta adecuada de
hierro, puede ser muy eficaz en una serie de anemias, especialmente aquellos
asociados con una respuesta eritropoyética pobre.
Anemia
de insuficiencia renal crónica:
los pacientes con anemia secundaria a enfermedad renal crónica son candidatos
ideales para el tratamiento con epoyetina alfa ya que la enfermedad representa
un verdadero estado de deficiencia hormonal.
Anemia
en pacientes con sida:
la terapia con epoyetina alfa ha sido aprobada para el tratamiento de pacientes
infectados por HIV, especialmente aquellos con terapia con zidovudina. Las
respuestas excelentes a dosis de 100-300 unidades/kg, administradas por vía
subcutánea tres veces por semana, generalmente se observan en pacientes con
anemia inducida por zidovudina.
Anemias
relacionadas con el cáncer:
la terapia con epoyetina alfa, 150 unidades/kg tres veces a la semana o 450-600
unidades/kg una vez a la semana, puede reducir el requerimiento de transfusión
en pacientes con cáncer sometidos a quimioterapia y reducir los síntomas
relacionados con la anemia.
Uso en
pacientes perioperatorios:
la epoyetina alfa se ha usado perioperatimente para tratar la anemia y reducir
la necesidad de transfusión de eritrocitos alogénicos en pacientes no anémicos
durante y después de la cirugía en pacientes con pérdida de sangre anticipada
moderada o grande.
Otros
usos: la epoyetina
alfa ha recibido el estatus de medicamento huérfano por parte de la FDA para el
tratamiento de la anemia del prematuro, la infección por HIV y la displasia
mieloide.
Factores
de crecimiento mieloides
Los
factores de crecimiento mieloides son glucoproteínas que estimulan la
proliferación y la diferenciación de uno o más tipos de células mieloides. Se
han producido formas recombinantes de varios factores de crecimiento, incluidos
GM-CSF, G-CSF, IL-3, M-CSF o CSF-1, y factor de células madre, aunque sólo
G-CSF y GM-CSF han encontrado aplicaciones clínicas significativas.
Factor
estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos
El GM-CSF
humano recombinante es una glucoproteína con 127 aminoácidos. El principal
efecto terapéutico del sargramostim es estimular la mielopoyesis. La aplicación
clínica inicial del sargramostim fue en pacientes sometidos a trasplante de
médula autóloga. El papel de la terapia GM-CSF en el trasplante alogénico es
menos claro. Su efecto sobre la recuperación de neutrófilos es menos
pronunciado en pacientes que reciben tratamiento profiláctico de la enfermedad
de injerto contra huésped.
Factor
estimulante de colonias de granulocitos
El G-CSF
humano recombinante, el filgrastim, es una glucoproteína con 175 aminoácidos.
La acción principal de filgrastim es la estimulación de CFU-G para aumentar la
producción de neutrófilos. Varias formas de G-CSF ahora están disponibles,
incluidas dos formas pegiladas de acción más larga, el pegfilgrastim y el
lipegfilgrastim.
Reacciones
adversas: las
reacciones adversas al filgrastim incluyen dolor óseo de leve a moderado en
pacientes que reciben altas dosis durante un periodo prolongado, reacciones
cutáneas locales después de la inyección subcutánea y vasculitis cutánea
necrosante rara.
Factores
de crecimiento trombopoyéticos
Interleucina
11
La
interleucina 11 es una citocina que estimula la hematopoyesis, el crecimiento
de células epiteliales intestinales y la osteoclastogénesis e inhibe la
adipogénesis. La IL-11 también mejora la maduración de los megacariocitos in
vitro. La IL-11 humana recombinante, oprelvekin, t1/2 aproximadamente 7 h,
conduce a una respuesta trombopoyética en 5-9 días cuando se administra
diariamente a sujetos normales.
Agonistas del receptor de trombopoyetina
Trombopoyetina: una glucoproteína producida por
el hígado, las células estromales de la médula ósea y otros órganos, es el
principal regulador de la producción de plaquetas. Se han probado dos formas de
trombopoyetina recombinante para uso clínico. Una es una versión truncada de la
proteína nativa, denominada factor recombinante de crecimiento y desarrollo de
megacariocitos humanos.
Deficiencia
de hierro y otras anemias hipocrómicas
Biodisponibilidad
del hierro
El hierro
existe en el ambiente principalmente como óxido férrico, hidróxido férrico y
polímeros. En este estado, su disponibilidad biológica es limitada a menos que
se solubilice con ácido o agentes quelantes. La deficiencia de hierro es la
causa nutricional más común de la anemia en humanos. Puede ser el resultado de
una ingesta inadecuada de hierro, malabsorción, pérdida de sangre o un
requerimiento mayor, como ocurre con el embarazo.
Metabolismo
del hierro
El
almacenamiento de hierro en el cuerpo se divide entre los componentes
esenciales que contienen hierro y el exceso de hierro, que se almacena. La
hemoglobina domina la fracción esencial. La hemoglobina domina la fracción
esencial. Cada molécula de hemoglobina contiene cuatro átomos de hierro, que
asciende a 1.1 mg de hierro/mL de glóbulos rojos.
Requerimientos
de hierro; disponibilidad de hierro alimentario
Los
hombres adultos deben absorber sólo 13 μg de hierro/kg de peso corporal/d,
mientras que las mujeres que menstrúan requieren aproximadamente 21 μg/kg por día.
En los últimos dos trimestres del embarazo, los requerimientos aumentan a
aproximadamente 80 μg/kg por día; los bebés tienen requisitos similares debido
a su rápido crecimiento. En lactantes después del tercer mes de vida y en
mujeres embarazadas después del primer trimestre, las reservas de hierro son
insignificantes. Las mujeres que menstrúan tienen aproximadamente un tercio del
hierro almacenado que se encuentra en hombres adultos.
Deficiencia
de hierro
La
prevalencia de anemia por deficiencia de hierro en Estados Unidos es del orden
del 1-4% y depende del estado económico de la población. En los países en
desarrollo, hasta un 20-40% de los lactantes y las mujeres embarazadas pueden
verse afectados. El mejor balance de hierro se debe a la práctica de fortificar
la harina, el uso de fórmulas fortificadas con hierro para lactantes y la
prescripción de suplementos de hierro medicinal durante el embarazo.
Les comparto un video donde se explica la deficiencia de hierro: Anemia por deficiencia de hierro.
Tratamiento
de la deficiencia de hierro
Principios
terapéuticos generales
La
respuesta de la anemia ferropénica a la terapia con hierro está influida por
varios factores, que incluyen la gravedad de la anemia, la capacidad del
paciente para tolerar y absorber el hierro medicinal y la presencia de otras
enfermedades agravantes.
Terapia
con hierro por vía oral
El sulfato
ferroso administrado por vía oral es el tratamiento de elección para la
deficiencia de hierro. Las sales ferrosas se absorben aproximadamente tres
veces más que las sales férricas. Las variaciones en la sal ferrosa particular
tienen relativamente poco efecto sobre la biodisponibilidad; el sulfato, el
fumarato, el succinato, el gluconato, el aspartato, otras sales ferrosas y el
complejo polisacárido-ferrihidrita se absorben aproximadamente en la misma
medida.
Efectos
adversos de las preparaciones orales de hierro: los efectos secundarios de las
preparaciones orales de hierro incluyen ardor de estómago, náuseas, malestar
gástrico superior y diarrea o estreñimiento.
Terapia
con hierro parenteral
Cuando
falla la terapia oral con hierro, la administración parenteral de hierro puede
ser una alternativa efectiva. Las indicaciones comunes son malabsorción de
hierro, intolerancia grave al hierro oral, como un suplemento de rutina a la
nutrición parenteral total, y en pacientes que están recibiendo eritropoyetina.
El hierro parenteral se puede administrar a pacientes con deficiencia de hierro
y mujeres embarazadas para crear reservas de hierro, algo que tomaría meses en
lograr por vía oral. Las indicaciones para la terapia con hierro parenteral
incluyen la deficiencia documentada de hierro y la intolerancia o
irresponsabilidad al hierro oral.
Cobre,
piridoxina y riboflavina
Cobre
El cobre
tiene propiedades redox similares a las del hierro, que al mismo tiempo son
esenciales y potencialmente tóxicos para la célula. Las células prácticamente
no tienen cobre libre. En cambio, el cobre es almacenado por metalotioneínas y
distribuido por chaperones especializados a sitios que hacen uso de sus
propiedades redox.
Piridoxina
Riboflavina
La
aparición espontánea en humanos de aplasia eritrocítica por deficiencia de
riboflavina indudablemente es rara, si es que ocurre. La deficiencia de
riboflavina se ha descrito en combinación con infección y deficiencia proteica,
que son capaces de producir anemia hipoproliferativa. Sin embargo, parece
razonable incluir riboflavina en el manejo nutricional de pacientes con
desnutrición generalizada.
Vitamina
B12, ácido fólico y el tratamiento de las anemias megaloblásticas
La vitamina B12 y el ácido fólico son esenciales para la dieta. Una deficiencia de cualquier vitamina afecta la síntesis de DNA en cualquier célula en la que se produzca la replicación y división
cromosómica.
Les comparto un video donde se explica más a detalle lo que ocurre por déficit de B9 y B12: Anemias megaloblásticas
El
papel celular de la vitamina B12 y el ácido fólico
La
vitamina B12 intracelular se mantiene como dos coenzimas activas:
metilcobalamina y desoxiadenosilcobalamina.
La
metilcobalamina (CH3B12) apoya la reacción sintetasa metionina que es esencial
para el metabolismo normal del folato.
La
desoxiadenosilcobalamina (deoxiadenosil B12) es un cofactor para la enzima
mutasa mitocondrial que cataliza la isomerización de l-metilmalonil CoA a
succinil CoA, una reacción importante en metabolismo de carbohidratos y
lípidos.
La
deficiencia de vitamina B12 o folato disminuye la síntesis de metionina y SAM
y, en consecuencia, interfiere con la biosíntesis de proteínas, una serie de
reacciones de metilación y la síntesis de poliaminas.
Vitamina
B12 y salud humana
Los
humanos dependen de fuentes exógenas de vitamina B12. En la naturaleza, las
fuentes primarias son ciertos microorganismos que crecen en el suelo o la luz
intestinal de los animales que sintetizan la vitamina. El requerimiento
nutricional diario de 3-5 μg generalmente se debe obtener de subproductos
animales en la dieta. Sin embargo, algo de vitamina B12 está disponible a
partir de las legumbres, que están contaminadas con bacterias que pueden
sintetizar.
Funciones
metabólicas: las
coenzimas activas metilcobalamina y 5-desoxiadenosilcobalamina son esenciales
para el crecimiento y la replicación celular. Se requiere metilcobalamina para
la conversión de homocisteína a metionina y su derivado S-adenosilmetionina.
ADME: en presencia de ácido gástrico y
proteasas pancreáticas, la vitamina B12 en la dieta se libera de los alimentos
y de la proteína de unión salival y se une al factor intrínseco gástrico.
Cuando el complejo del factor intrínseco de la vitamina B12 alcanza el íleon,
interactúa con un receptor en la superficie de la célula de la mucosa y se
transporta activamente a la circulación. La deficiencia de vitamina B12 en
adultos rara vez es el resultado de una dieta deficiente.
Deficiencia
de vitamina B12
La
medición de la concentración plasmática de vitamina B12 es la mejor rutina en
la deficiencia de vitamina B12 y sus rangos oscilan de 150 a 660 pM (∼200–900 pg/mL). Se debe sospechar
una deficiencia siempre que la concentración caiga por debajo de 150 pM.
Les comparto un video sobre las funciones de la deficiencia de vitamina B12: Deficiencia de vitamina B12
Terapia
con vitamina B12
La
vitamina B12 tiene una reputación inmerecida como tónico para la salud y se ha
utilizado para una serie de estados de enfermedad. Un número de preparaciones
multivitamínicas se comercializan como suplementos nutricionales o para el
tratamiento de la anemia; muchos se complementan con factor intrínseco. Aunque
la combinación de vitamina B12 oral y el factor intrínseco parece ser ideal
para pacientes con una deficiencia de factor intrínseco tales preparaciones no
son confiables.
La
vitamina B12 está disponible para inyección o administración oral;
combinaciones con otras vitaminas y minerales también pueden administrarse por
vía oral o parenteral.
Tratamiento
de pacientes con enfermedad aguda:
el enfoque terapéutico depende de la gravedad de la enfermedad. En la anemia
perniciosa no complicada, en la cual la anomalía se restringe a una anemia leve
o moderada sin leucopenia, trombocitopenia o signos o síntomas neurológicos, la
administración de vitamina B12 sola será suficiente.
Terapia a
largo plazo con vitamina B12: una vez comenzada, la terapia con vitamina B12 se
debe mantener de por vida. Este hecho debe ser interiorizado por el paciente y
su familia, y establecer un sistema para garantizar inyecciones mensuales
continuas de cianocobalamina.
Ácido fólico y salud humana
Papeles
bioquímicos del folato
El ácido
pteroilglutámico es la forma farmacéutica común del ácido fólico. No es el
principal congénere de folato en los alimentos o la coenzima activa para el
metabolismo intracelular. Después de la absorción, PteGlu se reduce rápidamente
en las posiciones 5, 6, 7 y 8 al ácido tetrahidrofólico, que luego actúa como
un receptor de varias unidades de un solo carbono.
ADME: el diagnóstico y el tratamiento
de las deficiencias de ácido fólico dependen de la comprensión de las vías de
transporte y del metabolismo intracelular de la vitamina. Los folatos presentes
en los alimentos son en gran parte en forma de poliglutamatos reducidos, y la
absorción requiere transporte y la acción de una pteroilglutamil
carboxipeptidasa asociada con las membranas celulares de la mucosa.
Deficiencia
de folato: la
deficiencia de folato es una complicación común de las enfermedades del
intestino delgado que interfieren con la absorción de folato de los alimentos y
la recirculación de folato a través del ciclo enterohepático.
Principios
generales de terapia: el uso terapéutico del ácido fólico se limita a la
prevención y el tratamiento de deficiencias de la vitamina. Al igual que con la
terapia con vitamina B12, el uso efectivo de la vitamina depende de un
diagnóstico preciso y una comprensión de los mecanismos que operan en un estado
de enfermedad específico.
Uso terapéutico del folato: el ácido fólico se comercializa como tabletas orales que contienen PteGlu o l-metilfolato, como una solución acuosa inyectable y en combinación con otras vitaminas y minerales. El ácido folínico es el derivado de 5-formilo del ácido tetrahidrofólico. Los principales usos terapéuticos del ácido folínico son eludir la inhibición del dihidrofolato reductasa como parte del tratamiento con dosis altas de metotrexato y potenciar el fluorouracilo en el tratamiento del cáncer colorrectal.
Bibliografía
Goodman &
Gilman. Las Bases Farmacológicas de la
Terapéutica Ed.13
Autores: , Björn C. Knollman
